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克拉布病(Krabbe disease)

概述:
克拉布病(Krabbe disease)是一种遗传性疾病,它破坏大脑和整个神经系统中神经细胞的保护膜(髓鞘)在大多数情况下,婴儿在6个月前会出现克拉布病的症状和体征,通常在2岁之前就会死亡。当它在年龄较大的儿童和成人中发展时,疾病的进程可能会有很大的不同没有治愈克拉布病的方法,治疗的重点是支持性护理。然而,干细胞移植在症状出现前接受治疗的婴儿和一些年龄较大的儿童和成人身上取得了一些成功在美国,每10万人中就有1人患上了克拉布病。也被称为球状细胞白质营养不良。

症状:
在大多数情况下,在生命的前2至5个月,出现的迹象和症状的克拉伯病,它们开始逐渐恶化。婴儿在发病早期的常见症状和体征包括:喂养困难莫名的哭泣躁动没有感染迹象的发烧警觉性下降典型发展里程碑的延误肌肉痉挛失去控制频繁呕吐随着病情的发展,症状和体征变得更加严重。它们可能包括:癫痫发作发展能力丧失听力和视力逐渐丧失僵硬、收缩的肌肉僵硬、固定的姿势逐渐丧失吞咽和呼吸能力年龄较大的儿童和成人在儿童后期或成人期出现克拉伯病时,症状和体征可能会有很大的不同。它们可能包括:视力逐渐丧失行走困难(共济失调)思维能力下降手巧丧失肌肉无力一般来说,克拉布病发生的年龄越小,病情发展越快,越有可能导致死亡一些在青春期或成年期被诊断的人可能有不太严重的症状,以肌肉无力为主要症状。他们的思维能力可能没有受损。

病因:
当一个人从双亲身上继承了两个改变(突变)基因的拷贝时,就会引发克拉伯病基因提供了一种生产蛋白质的蓝图。如果蓝图中有错误,那么蛋白质产品可能无法正常工作。在Krabbe病的病例中,一个特定基因的两个突变拷贝导致一种叫做半乳糖苷酶(GALC)的酶的很少或没有产生酶,如GALC,负责分解细胞循环中心(溶酶体)中的某些物质。

在Krabbe病中,GALC酶的缺乏导致某些类型的脂肪(称为半乳糖)的积累对神经细胞的损伤。半乳糖脂通常存在于产生和维持神经细胞(髓鞘)保护涂层的细胞中。然而,丰富的半乳糖苷类药物具有毒性作用。一些半乳糖引起髓鞘形成细胞自毁其他的半乳糖则被神经系统中被称为小胶质细胞的专门吞噬碎片的细胞吸收。清除过多的半乳糖醇的过程将这些通常有益的细胞转变成异常的有毒细胞,称为球形细胞,从而促进髓鞘破坏性炎症。随后的髓鞘丧失(脱髓鞘)阻止神经细胞发送和接收信息。

风险因素:
常染色体隐性遗传模式要患有常染色体隐性遗传疾病,您需要继承两个突变基因,每个父母一个。这些疾病通常由两个携带者传播。他们的健康很少受到影响,但他们有一个突变基因(隐性基因)和一个正常基因(显性基因)的条件。两个携带者有25%的机会生一个有两个正常基因的未受影响的孩子(左),有50%的机会生一个同样是携带者的未受影响的孩子(中),有25%的机会生一个有两个隐性基因的受影响的孩子(右)。只有当基因的两个突变拷贝被遗传时,与Krabbe病相关的基因突变才会引起疾病。由两个突变拷贝引起的疾病称为常染色体隐性遗传病如果每个父母都有一个突变的基因拷贝,孩子的风险如下:有25%的机会遗传两个突变的拷贝,这将导致疾病50%的几率只遗传一个突变的拷贝,这将导致孩子成为突变的携带者,但不会导致疾病本身遗传两个正常基因拷贝的几率为25%。

在某些情况下,可以考虑进行基因检测,以了解患有克拉布病的孩子的风险:如果父母中的一方或双方都可能携带GALC基因突变,因为一个已知的Krabbe疾病家族史,一对夫妇可能希望进行测试,以了解自己家族的风险如果一个孩子被诊断出患有克拉布病,一个家庭可以考虑进行基因测试,以确定其他孩子谁可能在以后的生活中发展这种疾病如果父母是已知的携带者,他们可以要求进行产前基因检测,以确定他们的孩子是否有可能患上这种疾病使用体外受精的已知携带者,可能会在植入前要求对受精卵进行基因测试基因检测应该仔细考虑。询问你的医生关于基因咨询服务,可以帮助你了解基因测试的好处,限制和影响。

并发症:
一些并发症,包括感染和呼吸困难,可在患有晚期克拉贝病的儿童中发生。在疾病的后期,儿童会丧失能力,只能躺在床上,最终进入植物人状态大多数在婴儿期患上克拉伯病的儿童在2岁前死亡,多数死于呼吸衰竭或静止不动的并发症,肌肉张力明显下降。儿童后期患此病的儿童预期寿命可能稍长,通常在诊断后2至7年之间。

诊断:
你的医生将进行全面的身体检查,并评估可能表明神经系统疾病的迹象和症状。根据一系列的测试,可以诊断出克拉布病,这些测试可能包括以下内容实验室检测将血液样本送往实验室,以评估GALC酶活性水平。极低或无GALC活性水平可能预示着Krabbe病虽然这些结果有助于医生做出诊断,但并不能证明疾病的进展有多快。例如,极低的GALC活性并不总是意味着病情会迅速恶化。
影像学检查:您的医生可能会要求一个或多个影像学检查,以检测大脑受影响区域的髓鞘(脱髓鞘)丢失。这些可能包括:磁共振成像(MRI),一种利用无线电波和磁场产生详细三维图像的技术计算机断层扫描(CT),一种特殊的X射线技术,可以产生二维图像。

神经传导研究:一项神经传导研究评估神经传导信号的速度,本质上是它们能以多快的速度发送信息。一种特殊的装置测量电脉冲从身体上的一个点到另一个点所需的时间。当髓鞘受损时,神经传导减慢。

基因检测:可以对血样进行基因检测以确认诊断。突变基因的变异形式导致了克拉伯病。这种特殊类型的突变可能为疾病的预期病程提供一些线索。

新生儿筛查在某些州,一项针对克拉伯病的筛查测试是新生儿标准评估的一部分。初步筛选试验测定GALC酶活性。如果发现酶活性低,则进行后续GALC试验和遗传试验新生儿筛查试验的使用相对较新。研究人员仍在努力了解如何最好地使用这些测试,测试如何导致准确的诊断,以及他们如何预测疾病的进程迄今为止的研究表明,在症状出现之前识别出克瑞贝病的标志物可能会创造一个独特的治疗窗口。一种称为干细胞移植的治疗方法,在生命的最初几周使用时,可能会改善Krabbe病的病程。

治疗:
对于已经出现克拉布病症状的婴儿,目前还没有可以改变病程的治疗方法。因此,治疗的重点是控制症状和提供支持性护理。干预措施可包括:控制癫痫发作的抗惊厥药物缓解肌肉痉挛和易怒的药物减少肌肉张力恶化的物理疗法营养支持,如使用胃管将液体和营养物质直接输送到胃里(胃管)对病情较轻的老年儿童或成人的干预措施可能包括:减少肌肉张力恶化的物理疗法通过日常活动获得尽可能多的独立性的职业治疗。

造血干细胞移植是一种特殊的细胞,可以发育成体内所有不同类型的血细胞。这些干细胞也是小胶质细胞的来源,小胶质细胞是一种特殊的吞噬碎片的细胞,在神经系统中定居。在Krabbe病中,小胶质细胞转化为有毒的球形细胞。在干细胞移植中,供体干细胞通过一种叫做中心静脉导管的管子进入受体的血液。供体干细胞帮助身体产生健康的小胶质细胞,这些小胶质细胞可以填充神经系统,并提供功能正常的GALC酶。

这种治疗可能有助于恢复一定程度的正常髓鞘生产和维护如果治疗在症状出现前即新生儿筛查结果出来时开始,这种治疗可能会改善婴儿的预后。目前的证据表明,干细胞移植在婴儿2周前开始时是最有效的研究发现,与症状出现前未接受干细胞移植的儿童相比,接受干细胞移植治疗的症状前期儿童的疾病进展较慢,生活质量和寿命也有所提高。然而,在症状出现之前进行干细胞移植的婴儿在儿童时期仍会在言语、行走和其他运动技能方面出现明显困难年龄较大的儿童和有轻微症状的成人也可以从这种治疗中受益。与婴儿一样,干细胞移植时症状的严重程度会影响治疗结果。

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